說(shuō)到腫瘤免疫治療，人們首先會(huì )想到因拿諾獎而獲得舉世矚目關(guān)注的PD-1抗體。然而，其單藥治療在實(shí)體瘤領(lǐng)域，整體只有不到20%的有效率也是不爭的事實(shí)。PD-1/PDL-1抗體在肺癌等領(lǐng)域單藥及聯(lián)合治療獲得良好的效果，而被NCCN等各大指南推薦，而在胃癌等難治性實(shí)體瘤領(lǐng)域，獲益極其有限，指南也無(wú)奈地寫(xiě)著(zhù)：推薦參加臨床研究。
新抗原疫苗——細胞免疫治療的里程碑
什么是新抗原?
新抗原：突變蛋白產(chǎn)生的抗原和致瘤病毒整合進(jìn)基因組產(chǎn)生的抗原。新抗原未經(jīng)胸腺陰性篩選，與TCR(T細胞受體)親和力高，免疫原性強，不會(huì )引起中樞和外周免疫耐受，能誘發(fā)強有力的抗腫瘤免疫反應。
新抗原是伴隨著(zhù)高通量測序而衍生出來(lái)的一個(gè)關(guān)于抗原的新認知。新抗原疫苗的方式有多樣，包括：新抗原DC細胞疫苗、新抗原多肽疫苗、新抗原DNA疫苗、RNA疫苗等。
為什么新抗原疫苗獲得如此多的關(guān)注?
新抗原疫苗的的制備過(guò)程包括四步：1、確定腫瘤細胞的基因組序列;2、篩選出新抗原;3、制備成疫苗;4、回輸患者體內。
簡(jiǎn)單從它的制備過(guò)程來(lái)看，新抗原疫苗之所以受關(guān)注，可能因為它是真正意義上基于全基因測序的“個(gè)體化精準治療”，也是創(chuàng )造“治愈”這一奇跡的最大可能性。
新抗原疫苗極簡(jiǎn)史 ：2014年5月的《Science》雜志首次報道了利用新抗原疫苗成功治療了一例晚期膽管癌患者。
2017年《Nature》主刊發(fā)兩文：德國的Carmen Loquai教授和?zlem Türeci教授，利用新抗原個(gè)體化肽疫苗治療治療了13位黑色素瘤患者，其中8位局部晚期患者接受了手術(shù)治療，1年后沒(méi)有出現復發(fā)跡象。另外5位患者為晚期不可手術(shù)患者，其中2位在接受疫苗注射后，出現了腫瘤明顯縮小，達到了客觀(guān)有效;另外一位患者在接受了疫苗聯(lián)合PD-1抗體治療后腫瘤完全緩解。
同時(shí)，哈佛大學(xué)的Catherine J. Wu教授帶領(lǐng)的團隊，利用新抗原個(gè)體化肽疫苗治療6位黑色素瘤患者，4位患者在接受疫苗注射25個(gè)月后，未出現復發(fā);另外2位出現復發(fā)的患者，復發(fā)后接受了PD-1抗體治療，均實(shí)現了腫瘤完全緩解，并且在他們的身體里檢測到了針對新抗原的特異性免疫細胞。
2018年5月，德國科學(xué)家Ugur Sahin教授在《Science》雜志發(fā)表腫瘤新抗原研究權威綜述“Personalized vaccines for cancer immunotherapy”，文章引起了業(yè)內廣泛的關(guān)注。
德國科學(xué)家Ugur Sahin教授撰寫(xiě)的關(guān)于腫瘤個(gè)性化疫苗的綜述文章
基于以上研究背景的思考，劉寶瑞教授團隊的陳仿軍博士作為第一作者在國際知名期刊《Journal of Clinical Investigation》(JCI)上發(fā)表了一項免疫治療新技術(shù)研究成果，這是我國腫瘤新抗原個(gè)體化免疫治療領(lǐng)域罕有的原創(chuàng )性論著(zhù)。
發(fā)表于JCI的個(gè)體化新抗原文章
一名優(yōu)秀的臨床醫學(xué)科學(xué)家思考的腳步，不會(huì )止步于一篇文章的發(fā)表。
我國是胃癌大國，絕大多數胃癌患者發(fā)現已是晚期，其中Ⅲ期患者術(shù)后1年生存率分別為：ⅢA期：89%、ⅢB期：83.1%、ⅢC期：66.8%;術(shù)后3年的生存率僅為：ⅢA期：64.4%、ⅢB期：48.2%、ⅢC期：27.7%。ⅢC期患者：3年生存率已不到30%，5年就更不用說(shuō)了。
能早期發(fā)現、早期治療固然很好，但中晚期胃癌治療領(lǐng)域還有很多未滿(mǎn)足的需求，很多明星新藥也紛紛在胃癌領(lǐng)域折戟。
個(gè)體化肽疫苗維持治療臨床流程
維持治療這一理念，在卵巢癌、非小細胞肺癌等領(lǐng)域均獲得良好的效果。鼓樓醫院嘗試開(kāi)展了使用個(gè)體化新抗原納米疫苗，對ⅢB、ⅢC術(shù)后化療后的患者進(jìn)行維持治療。目前研究已入組24例患者，尚無(wú)1例復發(fā)。
最終療效如何，有待更長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間來(lái)驗證。值得一提的是，與國外文獻報道不同，鼓樓醫院腫瘤中心使用的是納米化肽疫苗。據國外文獻報道：納米化疫苗對T細胞的刺激提高了30倍，鼓樓醫院腫瘤中心試驗室做出的試驗結果也有十幾倍的提高。至少證明：納米疫苗和非納米苗相比，對免疫系統的激活作用成倍增加，并且尚未觀(guān)察到嚴重不良反應。
花較小的代價(jià)，獲得較大的臨床獲益是無(wú)論臨床專(zhuān)家還是患者都喜聞樂(lè )見(jiàn)的事。在胃癌初見(jiàn)成效之后，科室繼續向前謹慎邁步，開(kāi)始了新抗原多價(jià)肽納米疫苗聯(lián)合PD-1在晚期實(shí)體瘤治療上的探索性臨床研究，為常規治療無(wú)效的難治性惡性腫瘤開(kāi)辟新路徑。
SmarT細胞治療技術(shù)
劉寶瑞教授團隊繼在JCI上發(fā)表新抗原篩選技術(shù)成果后不到一個(gè)月，其自主研發(fā)的T細胞免疫治療新技術(shù)在線(xiàn)刊登在國際著(zhù)名雜志《Nature Communications》上。這是該中心在個(gè)體化細胞免疫治療領(lǐng)域的又一重磅原創(chuàng )性研究成果。
發(fā)表于Nature子刊的SmarT雛形
免疫細胞能夠有效趨化并進(jìn)入原發(fā)灶及轉移灶深部，是實(shí)體瘤細胞治療發(fā)揮效果的前提。然而，腫瘤組織血管結構功能缺陷，且富含細胞外基質(zhì)，猶如堅實(shí)的壁壘使免疫細胞難以有效浸潤。此外，腫瘤組織中黏附分子表達下調、趨化因子及其受體表達失調、腫瘤細胞表面抗原表達缺失以及局部免疫抑制微環(huán)境等多種因素也進(jìn)一步限制了免疫細胞在腫瘤組織中的聚集，回輸體內的T細胞僅有2%能真正浸潤到腫瘤實(shí)質(zhì)，而這遠遠低于T細胞發(fā)揮免疫毒性的有效細胞數量。因此，提高T細胞在腫瘤組織中的數量是改善目前實(shí)體瘤T細胞免疫治療亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，SmarT技術(shù)，是給T細胞裝上眼睛，讓它們穿透致密的實(shí)體瘤組織，更好的發(fā)揮抗腫瘤效果?；赟marT的免疫治療技術(shù)的轉化臨床也在積極探索中，SmarT細胞腹腔灌注聯(lián)合大分割放療，已在3例晚期無(wú)標準治療方案可選擇的患者身上看到了曙光。
TCR-T和CAR-T細胞治療技術(shù)
T細胞受體嵌合型T細胞技術(shù)(TCR-T)和嵌合抗原受體T細胞技術(shù)(CAR-T)
都是通過(guò)基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌癥細胞抗原的識別能力和進(jìn)攻能力。但二者并不完全相同，相對于CAR-T而言，TCR-T對T細胞的改造更少。
T細胞中對癌細胞相關(guān)抗原(Tumo Associated Antigen, TAA)具有特異性識別能力的T細胞，這類(lèi)抗原包括CEA、HER2、CD19、gp100、 MART-1、MAGA-A3、 NY-ESO-1等。其中臨床研究開(kāi)發(fā)走在前列的不得不提NT-ESO-1 TCR-T。
美國癌癥研究所的Steven Rosenberg教授團隊最早開(kāi)展了TCR-T治療晚期滑膜肉瘤和晚期黑色素瘤的臨床研究。他們于2011年3月在《Journal of Clinical Oncology》上報道了初步研究結果。
2018年，《Cancer Discovery》 也報道了一篇文章：篩選120位滑膜肉瘤患者，其中15位符合入組條件進(jìn)行NT-ESO-1 TCR-T進(jìn)行治療，在12位療效可評估的患者當中，1名完全緩解(CR)，5名部分緩解(PR)，6名患者病情穩定(SD)。
但劉教授坦言，科室對自主研發(fā)的NT-ESO-1 TCR-T目前尚無(wú)太大進(jìn)展，但國外研究在中國已有專(zhuān)利。
必須從源頭去思考，必然道路阻且長(cháng)，但迎難而上不是國人刻在骨子里的精神嗎?前有魏則西，后有聊城假藥案。中國的臨床專(zhuān)家，每天如履薄冰，如臨深淵，謹慎卻又不得不向前努力邁步。
關(guān)于CAR-T：2017年FDA已有CAR-T產(chǎn)品率先獲批上市，用于急性淋巴細胞白血病。但是網(wǎng)傳47.5萬(wàn)美金的訂價(jià)，普通患者只能望而卻步。幸而，國內的CAR-T研究也在如火如荼地開(kāi)展。
PD-1抗體的臨床應用前景
PD-1/PDL-1抑制劑的出現，改變了很多癌種的癌癥治療指南，然而在胃癌領(lǐng)域似乎不盡人意。劉教授對未來(lái)PD-1類(lèi)藥物的使用前景，也提出了自己的看法：1、單獨應用：尋找優(yōu)勢人群;2、聯(lián)合化療：因病種而異;3、聯(lián)合放療：趨勢普遍看好。
